Sommario

Istruzioni per l'uso

Linee guida in sintesi

Principi generali

Strategie terapeutiche

- Fenotipo IIa (C-LDL elevato, trigliceridi normali)

- Ipercolesterolemia refrattaria

Ruolo della LDL aferesi

- Fenotipo IIb (C-LDL e trigliceridi elevati)

- Fenotipo IV e V

- Problemi della terapia dell'ipergtrigliceridemia

- Bassi livelli di HDL

- Diabete

Impiego dei farmaci

- Resine sequestranti

- Statine

Fibrati

Terapia mista

Controlli di laboratorio

Costi della terapia

Le spiegazioni per il paziente

- I trigliceridi

- Il rischio cardiovascolare

Istruzioni per l'uso

La terapia farmacologica delle dislipidemie costituisce un complemento e non un sostituto della dieta, del controllo del peso e dell'esercizio fisico. E' necessario considerare con attenzione una serie di fattori prima di intraprendere la terapia farmacologica. Nella valutazione dei benefici relativi della terapia farmacologica, è cruciale definire il rischio cardiovascolare individuale globale. Il rapporto rischio/beneficio è una cosiderazione fondamentale se si tengono presenti i potenziali effetti avversi, la durata del trattamento (di solito cronico) ed i costi.

La terapia farmacologica è riservata ai pazienti che rimangono ad alto rischio dopo aver attuato tutti gli sforzi per normalizzare i livelli lipidici mediante l'intervento dietetico e altri cambiamenti dello stile di vita. I livelli di inizio del trattamento indicati nelle Figure non sono valori assoluti e devono essere interpretati sempre nel contesto del giudizio clinico del singolo paziente. Nei casi gravi la terapia deve essere intrapresa immediatamente. Più elevato è il rischio cardiovascolare di un individuo, più breve sarà la fase di intervento sulle abitudini di vita.

I goals terapeutici non sempre si riescono a raggiungere, questo può succedere, in particolare, nelle forme severe di ipercolesterolemia. I goals di riduzione delle LDL sono più bassi per i pazienti in prevenzione secondaria.

Le forme severe di ipertrigliceridemia vanno trattate immediatamente per il rischio di pancreatite.

Linee guida in sintesi (NCEP, 1990 e 1993)

Quando iniziare, quali obiettivi considerare?

Principi generali

1. Definire i livelli lipidici di partenza con almeno due determinazioni di laboratorio (eseguendo il prelievo venoso dopo 12-14 ore di digiuno).
2. Disporre di alcuni parametri biochimici di base (indici di funzione epatica e tiroidea, esame urine per la proteinuria) che permettano di escludere cause secondarie di dislipidemia
3. Proseguire con il rinforzo della dieta.
4. Disporre della misurazione del colesterolo totale e LDL (Friedewald), trigliceridi e HDL.
5. Assegnare il fenotipo ed identificare l'anomalia lipidica da correggere.
6. Selezionare il farmaco in rapporto all'anomalia lipidica.
7. Dopo aver iniziato il trattamento, controllare i parametri lipidici ad intervalli di 1-2 mesi fino a quando non sono stati raggiunti i goals terapeutici.
8. Raggiunti i goals terapeutici, programmare i controlli clinici e di laboratorio ogni 4-6 mesi.
9. Se i goals non vengono raggiunti, prendere in sonsiderazione: il cambiamento del farmaco, la terapia con più farmaci o l'invio in un centro pecialistico.

Cause secondarie di iperlipidemia

• Strettamente correlati con i numerosi fattori di rischio di CHD sono le condizioni capaci di causare iperlipidemie, quali obesità, diabete mellito, ipotiroidismo e sindrome nefrosica; abuso di alcol; terapia con estrogeni per via orale, isotetrinoina, setralina cloridrato, inibitori delle proteasi HIV, antagonisti beta-adrenergici, glucocorticoidi, ciclosporina, diuretici tiazidici.
• In generale, ugnuna di queste condizioni dovrebbe essere trattata ed ogni farmaco interferente sospeso prima di intraprendere un programma di trattamento dei lipidi.
• I pazienti con dislipidemia severa di solito sono affetti da 2 disordini - ad es. diabete e ipelipidemia familiare combinata, o iperlipoproteinemia di tipo III.

Strategie terapeutiche

Proseguire con

• Dieta di fase 1 o 2

Se il C-LDL >20 % del goal:

• Usare le satine come prima scelta
• Aggiungere eventualmente la resina

Se il C-LDL<20% del goal:

• Usare la resina come prima scelta, quindi le statine

Ipercolesterolemia refrattaria

Ruolo della LDL aferesi

La LDL-aferesi rappresenta uno strumento per trattare i pazienti con forme severe di ipercolesterolemia refrattarie al trattamento farmacologico convenzionale. Le cause più frequenti di impiego della LDL-aferesi sono una scarsa tollerabilità del farmaco da parte del paziente o una risposta terapeutica inefficace in pazienti ad alto rischio.

LDL-aferesi

Background:

• Sistemi di impiego più comune: dstrano solfato(Liposorber LA-15, Kaneka)
• Principio simile a quello della plasmaferesi
• L'apo B delle LDL (e VLDL) viene assorbito su di una colonna di cellulosa contenente destrano solfato
• Autorizzato dal SSN, rimborsabile
• Volume di plasma trattato: 1.5-2 litri
• Durata della seduta: 3-4 ore
• Frequenza di trattamento: due volte al mese

Costi

• Approssimativamente 2 milioni a seduta

Efficacia

• Riduzione del C-LDL del 70-80% (media del 40-50% intertrattamento)
• Riduzione di TG e Lp(a) del 30% sensa riduzioni delle HDL
• Regressione angiografica in studi non controllati

Indicazioni

Dopo un periodo adeguato di trattamento con dieta e farmaci la LDL-aferesi è indicata se:

• C-LDL persiste oltre 200 mg/dl in pazienti con CHD o PVD

• C-LDL persiste oltre 300 mg/dl in pazienti senza CHD o PVD

Strategie terapeutiche

olemia (Tipo IIa)lemia (Tipo IIa)

Continua ad incoraggiare il paziente a praticare dieta ed esercizio fisico regolare.

Trigliceridi >300 mg/dl

Come prima scelta impiegare

• Fibrati (gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato)

Se il C-LDL rimane sopra il goal, aggiungere:

• Statine
• Resine

Trigliceridi <300 mg/dl

Come prima scelta impiegare

• Statine

Se il C-LDL rimane sopra il goal, aggiungere:

• Fibrati (gemfibrozil, fenofibrato)

Strategie terapeutiche

Ip

Se trigliceridi >600 mg/dl:

• Di primaria importanza la dieta a basso contenuto di calorie e lipidi (<20% dell'introito calorico totale)

Considerare la terapia farmacologica:

• Fibrati come prima scelta
• Fish oil come seconda scelta

Valori di TG superiori a 1000 mg/dl espongono il paziente ad un elevato rischio di pancreatite acuta. In tali casi 'intervento farmacologico (fibrati) deve essere attuato immediatamente.

Se trigliceridi <600 mg/dl:

• Dieta di fase I e Fase II
• Fibrati come prima scelta

Nel momento in cui i TG sono stati corretti, valutare ed eventualmente trattare il C-LDL

Il paziente con ipertrigliceridemia refrattaria

• Rinforzo ulteriore della dieta. Numerosi pazienti con ipertrigliceridemia severa non rispondono adeguatamente alla terapia farmacologica fino a quando l'aderenza alla dieta non è buona. Chiedere la consulenza del dietista.
• Intensificare il trattamento di eventuali patologie associate, come il diabete.
• Verficare che il paziente non abusi di bevande alcoliche.
• Determinare il C-LDL:

• Valutare la necessità di intraprendere terapia per ridurre C-LDL. Aggiungere statine se C-LDL elevato. Se TG do solito oltre 300, è utile ottenere una misura diretta del C-LDL (affidabile anche per TG tra 400 e 1000) per valutare la risposta alla terapia. Aggiustare la terapia per raggiungere il goal terapeutico del C-LDL, anche se TG rimangono elevati.

Strategie terapeutiche

Estrogeni

Se il paziente soffre di CHD o è giovane con una forte storia familiare di CHD:

• Tentare misure non-farmacologiche (riduzione peso corporeo se obeso, esercizio fisico regoalre)

Considerare anche:

• Se C-LDL elevato, usare le statine per ridurre il C-LDL a 90-100 mg/dl
• Se TG >200, cosiderare il gemfibrozil

Se il paziente non ha CHD o una storia familiare positiva per CHD:

• Tentare sempre con le misure non-farmacologiche
• Usare le statine per ridurre il C-LDL sotto 130-160 mg/dl
• Mancano i dati a sostegno di un beneficio del trattamento dei bassi valori di HDL in prevenzione primaria

Strategie terapeutiche

Terapia delle dislipidemie nel diabete mellito

L'ipertrigliceridemia ed i bassi livelli di HDL possono essere secondari al cattivo controllo glicemico.

Il trattamento della dislipidemia deve essere associato ad un trattamento intensivo del diabete.

Anche nei diabetici senza CHD, il rischio cardiovascolare è molto elevato; il goal di C-LDL <100 mg/dl appare giustificato.

Dieta

La dieta ipolipemizzante e quella per la cura del diabete sono sovrapponibili.

• Raggiungere e mantenere il peso ideale
• Favorire l'introduzione di carboidrati complessi e fibre
• Tenere la quota di grassi <30% delle calorie totali

Farmaci

• Statine: sono i farmaci di prima scelta per gli elevati livelli di C-LDL
• Fibrati: sono i farmaci di prima scelta per il trattamento dell'ipertrigliceridemia
• Resine: farmaci di seconda scelta per gli elevati livelli di C-LDL. Verificare gli effetti gastrointestinali (stipisi o diarrea) ed escludere la presenza di una neuropatia autonomica.

Impiego dei farmaci

Selezione dei farrmaci

Categoria	Prima scelta	Alternativa	Terapia mista
Ipercolesterolemia	Resina, statine	Fibrati	Resina+statine Statine+fibrati*
Iperlipidemia mista	Fibrati, statine		Resine+fibrati Statine+fibrati*
Ipertrigliceridemia	Fibrati	Statine

*La combinazione di statine e fibrati deve essere usata con cautela per l'aumentato rischio di miopatia.

Resine

Colestiramina

• Questran (polvere, bustine 4 gr.)
• Dose: 1-6 bustine/die (4-24 gr)
• Indicazioni: ipercolesterolemia IIa

Effetti avversi

Non gravi: sapore di sabbia, stipsi (30% dei casi), meteorismo addominale.

Potenzialmente gravi: acidosi ipocloremica nei bambini o nei pazienti con insufficienza renale in quanto gli ioni cloro sono rilasciati nello scambio con gli acidi biliari. Raramente si può verificare una riduzione dell'assorbimento di vitamina D ed altre vitamine liposolubili (attenzione nei bambini!).

Controindicazioni: ipertrigliceridemia, stipsi severa, politerapia (potenziale interferenza con l'assorbimento di warfarin, digossina, tiroxina, diuretici tiazidici, acido folico e statine).

Monitoraggio di laboratorio: nessuno.

Efficacia delle resine (% di modificazione rispetto al basale)

Come rendere più facile il loro impiego

Per evitare gli effetti collaterali (soprattutto gastrointestinali):

• Iniziare con basse dosi (1/2 bustina) prima del pasto serale. Incrementare la dose (1/2 bustina) ogni 2-3 giorni ed eventualmente aggiungere una dose prima del pranzo.
• Provare con prepearazioni diverse
• Rimedi per la stipsi: blandi lassativi (tamarine gelatina), maggiore assunzione di acqua,fibre.
• In caso di politerapia assumere gli altri farmaci 1 ora prima o 4 ore dopo
• Fornire informazioni scritte al paziente

Prima di somministrare le resine attenzione ai seguenti punti.

• I trigliceridi a digiuno superano 250 mg/dl? I trigliceridi potrebbero aumentare ulteriormente con le resine (+10-15%). Tentare di ridurre i trigliceridi prima di somministrar le resine.
• Il paziente soffre di stipsi? Può presentare un peggioramento della stipsi! Considerare l'uso di fibre, lassativi ecc.
• Il paziente assume altri farmaci? Suggerire di distribuire i farmaci ed assumerli lontano dalle resine (1 ora prima o 4 ore dopo).
• Il paziente ha già presentato insuccesso con l'uso di resine? Il paziente sarà restio a riprendere le resine. Provare con preparazioni differenti (soluzioni già pronte, tavolette)
• Il paziente è informato e motivato sufficientemente? Le informazioni sull'uso e la motivazione sono di fondamentale importanza per iniziare e mantenere la terapia con resine.

Resine: informazioni per il paziente

Le resine sono sostanze che abbassano i livelli di colesterolo in quanto si legano al colesterolo intestinale e ne riducono l'assorbimento.

Come assumerle

• Prova ad assumerle insieme ad altri alimenti. Un sistema che funziona è quello di unirle a succo di frutta diluito, mescolarle per 10 min (shaker) e lasciarle riposare in frigo. Anche il latte o i cereali possono rendere più palatabile la loro assunzione.
• La dose totale va suddivisa in 2 volte, subito prima o durante la colazione o la cena.
• Gli altri farmaci vanno assunti 1 ora prima o 4 ore dopo le resine.

Schema di assunzione 1°-3° giorno: 1/2 bustina prima di colazione. Se buona tollerabilità: 4°-6° giorno: 1 bustina prima di colazione. Se buona tollerabilità aumentare la dose (secondo la prescrizione medica): 7°-9° giorno: aggiungere 1/2 bustina prima di cena. Quindi: 10° giorno: Oltre alla bustina del mattino, 1 bustina prima di cena. Incrementare la dose gradualmente (fino a 4-6 bustine al dì) secondo la prescrizione medica.

Effetti collaterali

• Stipsi
• Aumento dei gas intestinali, eruttazioni.
• Conttatta il tuo medico se i disturbi diventano insistenti.
•  

Per ulteriori informazioni

	Centro per la Diagnosi e la Terapia delle Dislipidemie Dipartimento Di Endocrinologia e Metabolismo - Ospedale di Cisanello, Via Paradisa 2; 56100 Pisa. PAdiglione N. 8
	050-995115; 995117

Indicazioni: Ipercolesterolemia IIa e IIb

Effetti avversi

Disturbi gastrointestinali, epatite (<1%, a dosi elevate), mialgie, miopatie (dolore muscolare + CPK oltre 1000 U/L). L'epatossicità e la miotossicità sono più frequenti nei pazienti che assumono farmaci metaboliizzati dal sistema del citocromo P-450. Quattro statine sono metabolizzate dal citocromo P-450 3A4, la fluvastatina dal P-450 2C9, la pravastatina è metabolizzata per solfatazione e forse per altre vie.

Farmaci inibenti P-450 3A4 o 2C9 ritardano il metabolismo delle statine:

• antibiotici
• antifungini
• inibitori proteasi HIV
• ciclosporina

Farmaci che inducono P-450 3A4 riducono la concentrazione delle statine:

• barbiturici
• carbamazepina

Warfarin e fluvastatina sono substrati comuni del citocromo P-450 2C9, il livello del warfarin può aumentare se i due farmaci sono somministrati contemporaneamente.

Raramente: neuropatia periferica, disturbi del sonno o della concentrazione (usare statine che non penetrano nel SNC, come la pravastatina).

NOTA

In data 8 Agosto 2001 la Bayer, azienda produttrice di cerivstatina, ha ritirato dal mercato tale farmaco a causa di gravi eventi avversi. Anche in Italia il farmaco è stato ritirato dal commercio.

I pazienti che attualmente assumono cerivastatina devono sospederla e passare ad altro trattamento alternativo su parere medico.

Per ulteriori informazioni

	Centro per la Diagnosi e la Terapia delle Dislipidemie Dipartimento Di Endocrinologia e Metabolismo - Ospedale di Cisanello, Via Paradisa 2; 56100 Pisa. PAdiglione N. 8
	050-995115; 995117

Controindicazioni relative

Malattie renali, uso contemporaneo di farmaci che possono potenziare il danno muscolare (gemfibrozil, ciclosporina, altri immunosoppressivi), eritromicina.

Controindicazioni assolute

Epatopatie attive

Monitoraggio di laboratorio

Transaminasi (GOT, SGP), gamma GT, CPK (se presenti sintomi)

In generale il raddoppio della dose oltre la minima dose efficace comporta una riduzione ulteriore del C-LDL del 6%. Per ridurre la tossicità ed i costi, prescrivere la statina alla dose più bassa possibile.

Prima di iniziare I trigliceridi sono superiori a 300 mg/dl? Sebbene le statine possano ridurre del 10-40% i trigliceridi, questo si verifica quando i livelli di trigliceridi non sono molto elevati. Il paziente è in trattamento con fibrati o ciclosporina? In tal caso somministrare la dose più bassa di statina e fornire istruzioni al paziente affinchè sospenda entrambi i farmaci alla comparsa di mialgie. Il paziente soffre di epatopatie? Le epatopatie attive sono una controindicazione all'uso di statine. Il paziente ha una insufficienza renale? Alcuni metaboliti delle statine sono eliminati per via renale; l'insufficienza renale aumenta il rischio di rabdomiolisi. Il paziente ha già registrato insuccesso con statine? E' poco probabile che una statina diversa sia meglio tollerata. La modifica è giustificata se si sospetta che gli effetti avversi non necessariamente erano attribuibili alla statina precedente.

Differenze e similarità tra statine

Caratteristiche simili

1. Profilo degli effetti avversi (le alterazioni degli indici di funzione epatica e la maggior parte degli altri effetti avversi sono dose dipendente)
2. Potenziali interazioni con altri farmaci (fibrati, ciclosporina)

L'atorvastatina è la statina più efficace nel ridurre il C-LDL; un effetto ipotrigliceridemizzante modesto si osserva solo ad alte dosi (attenzione agli effetti epatotossici). La cerivastatina e la fluvastatina sono le statine meno potenti. Nelle forme severe di ipercolesterolemia appare più indicata l'atorvastina. Nelle forme lievi di ipercolesterolemia si possono impiegare fluvastatina e cerivastatina. Nelle forme moderate scegliere simvastatina, pravastatina ed atorvastatina (a basse dosi). Monitorare periodicamente la funzione epatica con atorvastatina a 40-80 mg/die (a 6 settimane e a 3 mesi, quindi ogni 3-6 mesi). Con le altre statine controlli a 6 settimane ed ogni 6 mesi. I trials clinici hanno dimostrato che la simvastatina e la pravastatina sono capaci di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare.

Fibrati

Indicazioni: Ipertrigliceridemia tipo IV e V

• I fibrati sono i farmaci più efficaci per ridurre gli elevati livelli di trigliceridi.
• I pazienti con Tg molto alti spesso hanno LDL-C basso. Tali livelli possono aumentare durante il trattamento con fibrati. Se l'incremento è significativo, aggiungere una dose bassa di statina
• I pazienti con LDL elevate e TG moderatamente alti, i fibrati possono ridurre il C-LDL.
• I fibrati riducono anche la densità delle particelle LDL.
• Il trattamento con gemfibrozil riduce la frequenza di CHD nei pazienti con elevate VLDL e LDL (Helsinki HS, 1987) ed in prevenzione secondaria in maschi con bassi livelli di HDL (VA-HIT 1999).
• Una regressione della coronaropatia all'angiografia è stata dimostrata con bezafibrato e gemfibrozil.

Effetti avversi

Non gravi: epigastralgia, dispepsia, dolori addominali

Potenzialmente gravi: colelitiasi, miopatia, epatite, neutropenia

Altri: disfunzione erettile, rush cutaneo.

Per ulteriori informazioni

	Centro per la Diagnosi e la Terapia delle Dislipidemie Dipartimento Di Endocrinologia e Metabolismo - Ospedale di Cisanello, Via Paradisa 2; 56100 Pisa. PAdiglione N. 8
	050-995115; 995117

Controindicazioni relative

Epatopatie o nefropaie; calcolosi colecistica; terapia con statine

Monitoraggio di laboratorio

Dopo 4-6 settimane dall'inizio della terapia ed ogni 6 mesi controllare transaminasi gammaGT, CPK, emocromo (conta leucocitaria).

Nelle forme di dislipidemia mista considerare il fenofibrato come prima scelta. Nelle forme di ipertrigliceridemia isolata il gemfibrozil è di prima scelta, soprattutto se coesistono bassi livelli di HDL.

Prima di iniziare I trigliceridi sono inferiori a 250 mg/dl? I fibrati sono indicati pe valori di trigliceridi più elevati. Rivaluta il livello di trigliceridi (attenzione al digiuno notturno di 12-13 ore prima del prelievo ematico!). I livelli di C-LDL superano i goals? Tra i fibrati il fenofibrato presenta un effetto maggiore nel ridurre il C-LDL. Ma tieni presente la possibilità di aggiungere una statina a bassso dosaggio. Il paziente è in trattamento con statine o ciclosporina? In tal case usa una dose bassa di statina ed informa il paziente che dovrà interrompere il farmaco in caso di dolore muscolare. Usare il fenofibrato a basse dosi e con cautela nei pazienti in trattamento con ciclosporina. Il paziente ha una epatopatia o una insufficienza renale grave? I fibrati sono escreti soprattutto dal rene; la tossicità è maggiore per clearance della creatinina <50 ml/min.

Associazioni farmacologiche

Gli effetti ipolipemizzanti di farmaci diversi sono additivi

La combinazione di farmaci riduce gli effetti tossici se si impiegano a basse dosi. Le statine ed i fibrati possono essere prescritte insieme con cautela. L'incidenza di miopatia grave (ma reversibile!) è 1-3%. Si consiglia di impiegare le statine a basse dosi (pravastatina, lovastatina e fluvastatina <40 mg; simvastatina e atorvastatina <20 mg). Porre attenzione all'eventuale presenza di insufficienza renale e a terapie concomitanti (ciclosporina). Associazioni tra farmaci ipolipemizzanti

Altre terapie

• La supplementazione dietetica con fibre solubili, quali guar gum e pectina, fibre vegetali, comporta una riduzione del C-LDL del 5-10%.
• Il sistostanolo, uno sterolo vegetale (presente nella margarina), inibisce l'assorbimento intestinale di colesterolo.
• Gli acidi grassi della serie omega-3 possono ridurre i trigliceridi del 30 alla dosegiornaliera di 3 gr e del 50% alla dose di 9 g.
• Nelle donne in post-menopausa, la terapia orale con estrogeni riduce il C-LDL di circa il 10% ed incrementa il C-HDL del 15%. Comunque, il rischio di trombosi venosi si triplica e non si registra una riduzione dell'incidenza di malattia coronarica.
• Le donne con livelli di trigliceridi oltre 300 mg/dl dovrebbero essere trattate con estrogeni transdermici.

Note C.U.F. sulla prescrizione

Il testo della Nota n^ 13

Specialità per le quali è valida questa nota  Classe A limitatamente all'indicazione: ipercolesterolemie familiari. Le ipercolesterolemie familiari sono malattie metaboliche, su base genetica, caratterizzate da elevati livelli di colesterolo plasmatico: - nell'adulto, colesterolo totale >= 290 mg/dL e/o colesterolo LDL >= 200 mg/dL; - in età prepubere, colesterolo totale >= 250 mg/dL e/o colesterolo LDL >= 175 mg/dL. 

Tali valori devono essere rilevati a seguito di due determinazioni, dopo aver rigorosamente attuato le specifiche misure igienico-dietetiche (dieta a basso tenore lipidico, in particolare grassi saturi e colesterolo) per almeno tre mesi ed escluse le forme secondarie. 

Per la diagnosi deve, inoltre, essere soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri aggiuntivi: 

- valori di colesterolo totale >= 290 mg/dL e/o colesterolo LDL >= 200 mg/dL in un parente di primo grado (genitori, figli, fratelli); in età prepubere, rispettivamente >= 250 e >=175 mg/dL; 
- infarto miocardico e/o evento vascolare maggiore in altri distretti, nel paziente o in un parente di primo grado (genitori, figli, fratelli), prima dei 55 anni nell'uomo e dei 60 nella donna; 
- xantomatosi tendinea; 
- documentazione di alterazioni recettoriali su base genetica.

 L'indicazione è estesa, limitatamente alla PRAVASTATINA e alla SIMVASTATINA, a pazienti che iniziano la terapia prima dei 75 anni con documentato pregresso infarto miocardico o pregresso intervento di rivascolarizzazione miocardica (intervento di bypass o angioplastica coronarica) in presenza di valori di colesterolemia totale superiore a 210 mg/dL o di colesterolemia LDL superiore a 130 mg/dL riscontrati dopo almeno tre mesi di dieta. 

Si segnala che la riduzione del rischio globale è legata anche alla riduzione di altri fattori di rischio coronarico (fumo, ipertensione, sedentarietà, dieta, ecc.) e sembra legata all'entità della riduzione della colesterolemia. Pertanto l'adesione alla dieta va rafforzata costantemente anche dopo l'inizio della terapia farmacologica. Principi attivi: Fluvastatina, Pravastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Cerivastatina. La nota 13 inizialmente limitava il rimborso dei farmaci ipocolesterolemizzanti solo in caso di ipercolesterolemie familiari, definite da elevati valori di colesterolemia e dalla presenza di altri 2 criteri aggiuntivi. 

Nel frattempo la pubblicazione di due importanti ricerche di prevenzione secondaria con la simvastatina (lo studio 4S [1]) e con la pravastatina (lo studio CARE [2]) avevano imposto una revisione nella nota. Nella prima ricerca dopo un follow-up di 5,4 anni si era ottenuta una riduzione della mortalità dall'11,5% all'8,2% (con una riduzione del rischio assoluto del 3,3%), una riduzione della mortalità cardiaca dall'8,5% al 5,0% (con una riduzione assoluta del 3,5%) e una riduzione di interventi di rivascolarizzazione (bypass o angioplastica coronarica) dal 18,8% al 14,1% (con una riduzione assoluta del 4,7%). Al momento dell'arruolamento i pazienti di età compresa tra 21 e 75 anni avevano una colesterolemia compresa tra 210 e 310 mg/dL. Nella seconda, dopo un follow-up di 5 anni si era ottenuta una riduzione della mortalità cardiaca dal 5,7% al 4,6% (con una riduzione assoluta dell'1,1%) e una riduzione di interventi di rivascolarizzazione (bypass o angioplastica coronarica) dal 18,8% al 14,1% (con una riduzione assoluta del 4,7%). Al momento dell'arruolamento i pazienti di età compresa tra 21 e 75 anni avevano una colesterolemia minore di 240 mg/dL. 

Da una recente metanalisi (3) veniva ulteriormente confermata l'efficacia della riduzione della colesterolemia, anche in pazienti con colesterolemia inferiore a 250 mg/dL e si confermava il concetto che è necessario ridurre il colesterolo plasmatico del 10-20% per ottenere una riduzione significativa di eventi coronarici maggiori e della mortalità.Si è pertanto ritenuto che ci fossero sufficienti elementi scientifici per poter consentire la rimborsabilità della simvastatina e della pravastatina ai pazienti affetti da malattia coronarica e con colesterolemia maggiore di 210 mg/dL o colesterolo LDL maggiore di 130 mg/dL. In particolare, data l'importanza della dieta e del pericolo che la terapia farmacologica possa distogliere l'attenzione dei medici curanti e dei pazienti da un adeguato controllo dietetico è stato deciso di enfatizzare nella nota il ruolo della dieta. 

Si è deciso infine che, nonostante una indubbia affinità di classe della fluvastatina, dell'atorvastatina e della cerivastatina, la mancanza di dati sperimentali adeguati e specifici non consentisse l'estensione anche a queste tre molecole della rimborsabilità per la prevenzione secondaria. Conseguentemente per questi farmaci la rimborsabilità è limitata alle ipercolesterolemie familiari. Dalla nota è stata eliminata la colestiramina che d'ora in poi è rimborsabile senza limitazioni, in quanto la sua indicazione prevalente è il controllo del prurito nella colestasi intra o extra epatica.

1) The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994; 344: 1383-9.
2) Sacks FM, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1001-9.
3) Marchioli R, et al. Meta-analysis, clinical trials, and transferability of research results into practice. The case of cholesterol-lowering interventions in the secondary prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 1996; 156:1160-72.


Da I farmaci del servizio sanitario nazionale Anno 1 n.1/2001:

La carta del rischio cardiovascolare

*

    per i pazienti con cardiopatia ischemia
*

    per i soggetti che non hanno avuto un evento cardiovascolare


 
CUF: CHIARIMENTI SU NOTA 13 

La Cuf ha fornito alcuni chiarimenti sulla interpretazione della Nota 13, che regola  gli impieghi delle statine, farmaci per il trattamento della ipercolesterolemia. A riportare il testo integrale del ''chiarimento interpretativo'' della Commissione Unica del Farmaco e' una nota del ministero. ''La Nota 13 -spiega la Cuf- e' stata il frutto di un confronto ripetuto con rappresentanti degli Ordini dei Medici, Farmindustria, Associazioni dei farmacisti e ospedalieri e delle Regioni. Sul testo vi e' stato un approfondito dibattito e la sua versione finale ha ricevuto un assenso di fondo da parte dei soggetti interessati''. 
La Cuf ribadisce che tutte le statine sono ammesse alla rimborsabilita' nel trattamento della ipercolesterolemia, non considerata come tale, ma nel contesto di un profilo di rischio cardiovascolare globale. Le carte di rischio costituiscono uno strumento semplice, sia pure approssimativo, di lavoro. Il medico scegliera' il principio attivo secondo le caratteristiche cliniche del singolo paziente ed in base ai dati che provengono dagli studi clinici controllati, gia' riportati nelle motivazioni della nota stessa. 
Per quanto riguarda le suddette carte di rischio - conclude il comunicato - si e' scelto fra quelle validate e pubblicate. Da parte della Cuf c'e' comunque sempre stata consapevolezza della necessita' di un profilo di rischio cardiovascolare specifico per la popolazione italiana. Appena sara' prodotta e pubblicata una carta italiana del rischio nei soggetti senza pregressi eventi cardiovascolari, vi sara' la disponibilita' della Cuf ad adottarla e diffonderla fra i medici (redazione, 8.3.01)

Il Ministero della Sanità - Dipartimento Generale per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza Commissione Unica del Farmaco - ha diffuso il seguente comunicato stampa:

"La Nota 13 è stata il frutto di un confronto ripetuto con rappresentanti degli Ordini dei Medici, Farmindustria, Associazione dei Farmacisti privati e ospedalieri, Regioni. Sul testo vi è stato un approfondito dibattito e la sua versione finale ha ricevuto un assenso di fondo da parte dei soggetti interessati.

La CUF ribadisce che tutte le Statine sono ammesse alla rimborsabilità del trattamento della ipercolesterolemia, non considerata come tale, ma nel contesto di un profilo di rischio cardiovascolare globale. Le carte di rischio costituiscono uno strumento semplice, sia pur approssimativo, di lavoro. Il medico sceglierà il principio attivo secondo le caratteristiche cliniche delsingolo paziente ed in base ai dati che provengono dagli studi clinici controllati già riportati nelle motivazioni della nota stessa.
Per quanto riguarda le suddette carte di rischio si è scelto fra quelle validate e pubblicate.
Da parte della CUF c'é comunque sempre stata la consapevolezza della necessità di un profilo cardiovascolare specifico per la popolazione italiana. Pertanto appena sarà prodotta e pubblicata una carta italiana del rischio nei soggetti senza pregressi eventi cardiovascolari vi sarà la disponibilità della CUF ad adottarla e diffonderà fra i medici."

 

Comunicato CUF Nota 13 del 10 maggio 2001

In seguito ad alcuni dubbi in merito alla prescrizione dei medicinali a base di statine nell'ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore e in pazienti con cardiopatia ischemica - la CUF ribadisce in modo esplicito quanto segue:

"tutte le statine sono ammesse alla rimborsabilita' nel trattamento della ipercolesterolemia, non considerata come tale, ma nel contesto di un profilo di rischio cardiovascolare globale. Le carte di rischio costituiscono uno strumento semplice, sia pure approssimativo, di lavoro. Il medico scegliera' il principio attivo secondo le caratteristiche cliniche del singolo paziente e in base ai dati che provengono da studi clinici controllati gia' riportati nelle motivazioni della nota stessa.

Il riferimento alla scheda tecnica della nota 13 non differenzia le varie statine in ordine alla rimborsabilita' in quanto l' ipercolesterolemia come componente di una valutazione globale del rischio e' ricompresa nelle schede tecniche di tutte le statine.

Il commento alla nota e i riferimenti ai risultati degli studi clinici forniscono una chiave di lettura scientifica, culturale (e non regolatoria) per meglio orientare le scelte sulla base dei dati disponibili".